Известно, что наследование двух копий конкретного варианта гена, называемого аполипопротеином Е4 (APOE4), значительно увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в более позднем возрасте. Новое исследование показало, что у людей с двумя копиями APOE4 почти наверняка разовьется болезнь Альцгеймера, если они проживут достаточно долго. Результаты показывают, что две копии являются не просто фактором риска, но и основной причиной заболевания, а это означает, что его можно считать отдельной генетической формой болезни Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале Nature Medicine.
При анализе более 13 000 человек исследователи из Испании и США обнаружили, что 95 процентов людей старше 65 лет с двумя копиями APOE4 имели в спинномозговой жидкости биологические маркеры, типичные для генетической формы болезни Альцгеймера.
«Данные ясно показывают, что наличие двух копий гена APOE4 не только увеличивает риск, но и предвосхищает возникновение болезни Альцгеймера, усиливая необходимость в конкретных профилактических стратегиях», — говорит автор исследования Альберто Ллео из Научно-исследовательского института Сан-Пау в Барселоне.
Известно, что мутации в трех других генах вызывают раннюю аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера (ADAD). Считается, что дополнительная копия одного из этих генов - APP, играет роль в развитии болезни Альцгеймера более чем у половины людей с синдромом Дауна.
Но эти наследственные случаи с ранним началом редки. Большинство случаев болезни Альцгеймера возникают спорадически в более позднем возрасте без известной генетической причины. Ген APOE, особенно вариант APOE4, является одним из известных факторов риска болезни Альцгеймера с поздним началом.
Последовательное развитие наследственных форм болезни Альцгеймера с ранним началом пролило некоторый свет на то, как могут развиваться поздние версии болезни. Ллео и его коллеги хотели сравнить эти изменения с людьми с копиями APOE4.
Они проанализировали посмертные образцы мозга 3297 доноров в Национальном координационном центре по борьбе с болезнью Альцгеймера, а также снимки мозга и данные биомаркеров 10 039 пациентов в пяти клинических когортах. Посмертные данные включали 273 человека с двумя копиями APOE4, а клинические когорты — 519.
Большинство исследований группируют всех, у кого есть одна или две копии APOE4, но анализ показал, что у людей с двумя копиями биомаркеров характер изменений биомаркеров аналогичен тем, которые наблюдаются при ADAD и синдроме Дауна, а не у людей с одной копией APOE4. У людей с двумя копиями также наблюдаются специфические изменения в размере областей мозга, связанных с памятью, что может повлиять на течение болезни Альцгеймера.
Начиная с 55 лет, у большинства людей с двумя копиями APOE4 наблюдались более высокие уровни биомаркеров болезни Альцгеймера, чем у людей с двумя копиями другого и менее рискованного варианта APOE, называемого APOE3. К тому времени, когда людям с двумя копиями APOE4 исполнилось 65 лет, почти у всех был аномальный уровень амилоида в спинномозговой жидкости.
При болезни Альцгеймера бета-амилоид и тау, необходимые белки для функционирования мозга, становятся токсичными и слипаются. Амилоидные бляшки образуют скопления на внешней стороне нейронов, а тау-клубки повреждают их изнутри.
«Этот ген известен уже более 30 лет, и было известно, что он связан с более высоким риском развития болезни Альцгеймера», — говорит первый автор Хуан Фортеа, невролог из Исследовательского института Сан-Пау. «Но теперь мы знаем, что практически у всех людей с этим дуплицированным геном развивается биологическая болезнь Альцгеймера. Это важно, потому что они составляют от 2 до 3 процентов населения».
Они также обнаружили, что гомозиготы APOE4 начинают испытывать симптомы примерно в возрасте 65 лет, примерно на десять лет раньше, чем те, кто несет другие варианты гена APOE.
«Результаты подчеркивают важность мониторинга гомозигот APOE4 с раннего возраста для профилактических мер», — говорит молекулярный биолог Виктор Монталь.
Теперь исследователи рассматривают болезнь Альцгеймера как биологическое состояние, которое можно диагностировать с помощью биомаркеров, даже если клинических симптомов нет. Хотя не существует методов лечения предсимптомной стадии заболевания, эта новая информация может помочь ученым разработать некоторые из них.
Большинство пациентов были европейского происхождения, поэтому необходимы дальнейшие исследования в различных популяциях. Если гомозиготность по APOE4 реклассифицировать как генетическую форму болезни Альцгеймера, это может изменить способ организации клинических испытаний, и только в США у миллионов людей может быть диагностирована болезнь Альцгеймера до того, как у них проявятся признаки снижения когнитивных функций.
«Исследование пришло к выводу, что гомозиготы APOE4 представляют собой генетическую форму болезни Альцгеймера, что указывает на необходимость индивидуальных стратегий профилактики, клинических испытаний и лечения», — пишут авторы.
