«Эффект бабочки» может помочь объяснить, как включаются гены, связанные с аутизмом, в ДНК. Новое исследование предполагает, что из-за этого сложного волнового эффекта мутации в генах, не связанных с аутизмом, в конечном итоге влияют на активность генов, связанных с расстройством.
Как это работает? ДНК содержит генетический материал, называемый промоторами, которые, по сути, включают и выключают гены. Поскольку ДНК скручена и свернута в трехмерную форму, эти промоторы могут контролировать гены, которые расположены далеко от них в последовательности ДНК. Другими словами, если вы растянете все изгибы ДНК, промотор и гены будут далеко друг от друга, но добавление складок в молекулу сблизит их. Промотор и гены, которые он контролирует, образуют регуляторную «единицу», называемую топологически ассоциированным доменом (TAD).
Из-за этого сложного механизма у человека, у которого нет мутаций в генах, связанных с аутизмом, заболевание все равно может развиться из-за мутаций в другом месте генома — в промоторах. Эта идея рассматривается в новом исследовании, опубликованном в в журнале Cell Genomics.
Аутизм передается по наследству: по оценкам, от 40% до 80% случаев связаны с генами, передающимися по наследству. Однако аутизм также может быть вызван мутациями, спонтанно возникающими в ДНК.
Такие мутации недавно были обнаружены в «некодирующих» участках ДНК, которые составляют около 98,5% генома. Эти области включают промоторы и известны как «некодирующие», потому что они не содержат инструкций для построения белков, как это делают гены.
До сих пор мало что было известно о том, как мутации в некодирующей ДНК влияют на вероятность развития расстройства аутистического спектра (РАС). Новое исследование начинает рассматривать этот вопрос.
Авторы исследования проанализировали геномы более 5000 человек с аутизмом, а также геномов их братьев и сестер, у которых не было этого заболевания, и выступили в качестве группы сравнения. Команда специально искала наличие ненаследственных мутаций. Они использовали специализированные методы для захвата трехмерной конфигурации генома и определения границ TAD вокруг генов, связанных с аутизмом.
Команда обнаружила прямую связь между аутизмом и механизмами регуляции генов, связанных с TAD, особенно с TAD, которые содержат гены, которые, как известно, связаны с аутизмом.
Иногда изменение всего лишь одной «буквы» или основы в коде ДНК было связано с более высокой вероятностью аутизма, сообщил старший автор исследования Ацуши Таката из Центра наук о мозге Riken в Японии.
«Результаты показали, что всего лишь одно основание различия в последовательности ДНК в некодирующей белок области может повлиять на экспрессию близлежащих генов», — сказал он, — «что, в свою очередь, может изменить общий профиль генной экспрессии удаленных генов в геноме, что приводит к повышенному риску РАС».
Таката сравнил это с физическим явлением, известным как «эффект бабочки», при котором небольшое изменение в начальном состоянии сложной системы имеет большое значение в дальнейшем — например, бабочка взмахивает крыльями, а через несколько недель, за несколько миль от нее, торнадо проносится через город. Аналогичным образом, незначительная мутация в промоторе может оказать большое влияние на экспрессию генов в других местах.
В отдельном эксперименте на стволовых клетках человека исследователи вызвали мутации в конкретных промоторах TAD, используя технологию редактирования генов CRISPR. Они обнаружили, что одна мутация, снижающая активность промотора, может вызвать изменения в активности гена, связанного с аутизмом, в пределах одного и того же TAD. Это помогло подтвердить их более ранние выводы на людях.
Теперь исследователи надеются выявить другие типы некодирующих мутаций, которые могут повлиять на вероятность развития аутизма, сказал Такада.
