Более ста ключевых генов, связанных с повреждением ДНК, были обнаружены в ходе систематического скрининга почти 1000 генетически модифицированных линий мышей в новом исследовании, опубликованном в журнале Nature.
Работа дает представление о прогрессировании рака и нейродегенеративных заболеваниях, а также о потенциальном терапевтическом способе в виде белкового ингибитора.
Геном содержит все гены и генетический материал в клетках организма. Когда геном стабилен, клетки могут точно реплицироваться и делиться, передавая правильную генетическую информацию следующему поколению клеток. Несмотря на его значимость, мало что известно о генетических факторах, управляющих стабильностью, защитой, репарацией и предотвращением повреждения генома.
В этом новом исследовании ученые из Института Уэллкома Сэнгера и их коллеги из Британского научно-исследовательского института деменции при Кембриджском университете решили лучше понять биологию клеточного здоровья и определить гены, ключевые для поддержания стабильности генома.
Используя набор генетически модифицированных мышиных линий, команда идентифицировала 145 генов, которые играют ключевую роль в увеличении или уменьшении образования аномальных структур микроядер. Эти структуры указывают на геномную нестабильность и повреждение ДНК и являются общими признаками старения и заболеваний.
Наиболее резкое увеличение геномной нестабильности наблюдалось, когда исследователи нокаутировали ген DSCC1, увеличивая образование аномальных микроядер в пять раз. Мыши, у которых отсутствовал этот ген, имели характеристики, схожие с человеческими пациентами с заболеваниями когезинопатии, что еще больше подчеркивает значимость этого исследования для здоровья человека.
Используя скрининг CRISPR, ученые показали, что этот эффект, вызванный потерей DSCC1, может быть частично обращен вспять путем ингибирования белка SIRT1. Это открывает многообещающие перспективы для разработки новых методов лечения.
Полученные данные также помогают пролить свет на генетические факторы, влияющие на здоровье геномов человека в течение жизни и развитие заболеваний.
Профессор Габриэль Балмус, старший автор исследования в Британском научно-исследовательском институте деменции при Кембриджском университете, ранее работавшем в Институте Уэллкома Сэнгера, сказал: «Продолжающиеся исследования геномной нестабильности жизненно важны для разработки индивидуальных методов лечения, которые устраняют основные генетические причины, с целью улучшения результатов и общего качества жизни людей с различными состояниями».
«Наше исследование подчеркивает потенциал ингибиторов SIRT в качестве терапевтического пути для когезинопатий и других геномных нарушений. Это говорит о том, что раннее вмешательство, особенно нацеленное на SIRT1, может помочь смягчить биологические изменения, связанные с геномной нестабильностью, до того, как они прогрессируют».
Доктор Дэвид Адамс, первый автор исследования в Институте Уэллкома Сэнгера, сказал: «Стабильность генома занимает центральное место в здоровье клеток, влияя на спектр заболеваний от рака до нейродегенерации, но это относительно малоизученная область исследований».
«Эта работа, на которую ушло 15 лет, является примером того, что можно узнать из крупномасштабного, беспристрастного генетического скрининга. 145 идентифицированных гена, особенно те, которые связаны с заболеваниями человека, предлагают многообещающие мишени для разработки новых методов лечения заболеваний, обусловленных нестабильностью генома, таких как рак и нарушения развития нервной системы».
