Ученые выявили более 5000 генетических вариантов, которые способствуют развитию некоторых видов рака, а также потенциальную терапевтическую цель для лечения или даже предотвращения развития этих видов рака.
Исследователи из Института Уэллкома Сэнгера и их коллеги из Института исследований рака в Лондоне и Кембриджского университета оценили влияние на здоровье всех возможных генетических изменений в гене «защиты от опухолей» BAP1. Они обнаружили, что около пятой части этих возможных изменений были патогенными, значительно увеличивая риск развития рака глаз, слизистой оболочки легких, мозга, кожи и почек.
Результаты, опубликованные в Nature Genetics, находятся в свободном доступе, так что врачи могут немедленно использовать их для диагностики пациентов и выбора наиболее эффективных методов лечения для них. Важно то, что, поскольку были оценены все возможные варианты, результаты приносят пользу людям из разных этнических групп, которые исторически были недостаточно представлены в генетических исследованиях.
Команда также обнаружила связь между определенными разрушительными вариантами BAP1 и более высокими уровнями IGF-1, гормона и фактора роста. Это открытие открывает дверь к разработке новых лекарств, которые могли бы подавлять эти вредные эффекты, потенциально замедляя или предотвращая прогрессирование некоторых видов рака.
Белок BAP1 действует как мощный супрессор опухолей в организме, защищая от рака глаз, легких, мозга, кожи и почек. Унаследованные варианты, которые нарушают белок, могут увеличить риск развития этих видов рака в течение жизни человека до 50%, что обычно происходит в среднем возрасте.
Раннее обнаружение этих вариантов с помощью генетического скрининга может направлять профилактические меры , значительно повышать эффективность лечения и улучшать качество жизни затронутых лиц. Однако до сих пор было ограниченное понимание того, на какие конкретные генетические изменения в BAP1 следует обращать внимание, особенно на редкие варианты, которые вызывают его сбои и способствуют росту рака.
Исследователи из Института Сенгера и их коллеги из Института исследований рака и Кембриджского университета протестировали 18 108 изменений ДНК в гене BAP1, искусственно изменяя генетический код человеческих клеток, выращенных в чашке Петри, в процессе, известном как «редактирование генома методом насыщения».
Они определили, что 5665 из этих изменений были вредными и нарушали защитные эффекты белка. Анализ данных UK Biobank подтвердил, что у людей, являющихся носителями этих вредных вариантов BAP1, вероятность диагностирования рака на 10% выше, чем у населения в целом.
Команда также обнаружила, что у людей с вредными вариантами BAP1 в крови повышен уровень IGF-1 — гормона, связанного как с ростом рака, так и с развитием мозга. Даже у людей без рака наблюдались повышенные уровни, что говорит о том, что IGF-1 может быть целью для новых методов лечения, чтобы замедлить или предотвратить определенные виды рака.
Дальнейший анализ выявил, что вредные варианты BAP1 и более высокие уровни IGF-1 связаны с худшими результатами у пациентов с увеальной меланомой, что подчеркивает потенциал использования ингибиторов IGF-1 в терапии рака.
Примечательно, что этот метод позволяет профилировать все возможные варианты BAP1 из различных популяций, а не только те, которые распространены в европейских клинических записях, что помогает решить проблему недостаточной представленности неевропейских популяций в генетических исследованиях.
«Предыдущие подходы к изучению того, как варианты влияют на функцию генов, были очень мелкомасштабными или исключали важные контексты, которые могут влиять на их поведение», - сказал Эндрю Уотерс из Института Уэллкома Сенгера. «Наш подход дает истинную картину поведения генов, позволяя проводить более масштабные и сложные исследования генетических вариаций. Это открывает новые возможности для понимания того, как эти изменения вызывают заболевания».
Профессор Клэр Тернбулл, клинический руководитель исследования, профессор трансляционной генетики рака в Институте исследований рака в Лондоне и консультант по клинической генетике рака в Королевском фонде здравоохранения Марсдена, сказала: «Это исследование может означать более точную интерпретацию генетических тестов, более раннюю диагностику и улучшение результатов для пациентов и их семей».
Доктор Дэвид Адамс, старший автор исследования в Институте Уэллкома Сэнгера, сказал: «Мы хотим гарантировать, что жизненно важные генетические идеи будут доступны и актуальны для всех людей, независимо от их происхождения. Наша цель — применить эту технику к более широкому спектру генов, потенциально охватывая весь геном человека в следующем десятилетии с помощью Атласа эффектов вариантов».
