В наших записях человеческого генома все еще могут отсутствовать десятки тысяч «темных» генов. Эти труднообнаружимые последовательности генетического материала могут кодировать крошечные белки, некоторые из которых участвуют в процессах заболеваний, таких как рак и иммунология, подтвердил глобальный консорциум исследователей.
Они могут объяснить, почему предыдущие оценки размера нашего генома были намного больше, чем то, что было обнаружено в ходе проекта «Геном человека» 20 лет назад.
Новое международное исследование, размещенная на bioRxiv и все еще ожидающее рецензирования, показывает, что наша библиотека человеческих генов продолжает оставаться в процессе разработки, поскольку с развитием технологий выявляются более тонкие генетические особенности, а продолжающиеся исследования выявляют пробелы и ошибки в записях.
Эти упущенные из виду гены прятались в областях нашей ДНК, которые, как считалось, не кодируют белки. Эти области когда-то считались «мусорной ДНК», но оказалось, что небольшие фрагменты этих последовательностей все еще используются в качестве инструкций для мини-белков.
Протеомист Института системной биологии Эрик Дойч и его коллеги обнаружили большой их кэш, просматривая генетические данные из 95 520 экспериментов на предмет фрагментов последовательности кодирования белка. Они включают исследования с использованием масс-спектрометрии для изучения небольших белков, а также каталоги фрагментов белков, обнаруженных нашей собственной иммунной системой.
Вместо длинных, хорошо известных кодов, которые инициируют считывание инструкций ДНК для создания белка, указывая начальную точку гена, этим «темным» генам предшествуют более короткие версии, что позволило ученым не заметить их.
Несмотря на эти отсутствующие части в их стартовых последовательностях, гены неканонической открытой рамки считывания (ncORF) по-прежнему используются в качестве шаблона для создания РНК, а некоторые из них затем используются для создания небольших белков с всего лишь несколькими аминокислотами. Предыдущие исследования показали, что раковые клетки содержат сотни таких крошечных белков.
«Мы считаем, что идентификация этих недавно подтвержденных белков ncORF чрезвычайно важна», — пишут ученые в своей статье. «Их белки… могут иметь прямое биомедицинское значение, что проявляется в растущем интересе к нацеливанию таких криптических пептидов с помощью иммунотерапии рака, включая клеточную терапию и терапевтические вакцины».
Некоторые из генов, кодирующих эти криптические пептиды, представляют собой транспозоны , которые перемещаются по нашему геному, включая последовательности, вставленные в нас вирусами .
Другие — это то, что исследователи называют аберрантными. Например, некоторые из белков, существование которых известно из данных масс-спектрометрии, были обнаружены только в образцах раковых клеток, поэтому связанные с ними гены могут не принадлежать к нашему организму.
«Таким образом, остается вероятность того, что определенные пептиды ncORF отражают аберрантные белки, существование которых считается вырванным из контекста канонического протеома», — объясняют Дойч и его команда.
Из 7264 идентифицированных наборов этих неканонических генов исследователи обнаружили, что по крайней мере четверть из них могут создавать белки. Это составило по крайней мере 3000 новых генов, кодирующих пептиды, которые нужно добавить в геном человека, и команда подозревает, что есть еще десятки тысяч, все из которых были пропущены предыдущими протеомными методами.
«Не каждый день выпадает возможность открыть новое направление исследований и сказать: «У нас может быть совершенно новый класс лекарственных препаратов для пациентов»», — рассказал нейроонколог из Мичиганского университета Джон Пренснер Элизабет Пенниси в журнале Science.
Разработанные командой инструменты помогут другим исследователям продолжить изучение этой темной генетической материи.
