После того, как в 2013 году в Китае произошла вспышка птичьего гриппа, в результате которой погибло около 35% инфицированных людей, иммунолог Кэтрин Кедзиерска из Института инфекций и иммунитета Питера Доэрти решила ответить на сложный вопрос: почему некоторые пациенты умирают, а другие выживают?
На этой неделе в Cell Кедзирска и коллеги из 16 других институтов по всему миру предлагают возможный ответ. Оказывается, у самых больных людей вырабатывались значительно более высокие уровни фермента, называемого олеоил-ацил-переносчик-протеингидролазой (OLAH), который участвует в производстве олеиновой кислоты, жирного вещества, критически важного для здоровья человека, которое содержится в наших клеточных мембранах. До этого исследования «ничего не было известно, что связывало бы его с инфекционными заболеваниями», говорит Кедзирска.
OLAH, по-видимому, определяет вероятность поддаться нескольким другим вирусным респираторным заболеваниям, включая COVID-19 и респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Исследователи надеются, что это открытие поможет выявить пациентов с высоким риском серьезных осложнений на ранних стадиях течения болезни, и они ищут методы лечения, которые могут снизить уровень OLAH.
«Это очень хорошее исследование», — говорит Йошихиро Каваока, вирусолог из Университета Висконсин-Мэдисон, специализирующийся на гриппе. Оно отражает огромный объем работы, добавляет вирусолог Ричард Уэбби, исследователь гриппа в Детской исследовательской больнице Св. Иуды. Но он подчеркивает, что несколько факторов, вероятно, способствуют развитию у человека тяжелой формы гриппа. «Единственное, что я никогда не могу понять в таких исследованиях, — это то, насколько велико влияние этих молекул сами по себе», — говорит он.
Исследователи начали с анализа образцов крови, взятых у четырех человек, умерших от гриппа H7N9, который опустошил китайскую домашнюю птицу и впервые перекинулся на людей в 2013 году, что привело к крупнейшей на сегодняшний день вспышке птичьего гриппа среди людей. Они сравнили эти образцы с кровью четырех человек, переживших инфекцию. «Мы приступили к этому исследованию, чтобы действительно понять, какие иммунные реакции способствовали выздоровлению», — объясняет Кедзиерска.
Как и ожидалось, у смертельных случаев были более высокие уровни воспаления, вызванные «цитокиновым штормом», всплеском молекул-мессенджеров, которые направляют иммунные клетки на ответ на инфекции. Но когда они проанализировали экспрессию генов — уровни мРНК-мессенджера (мРНК), который кодирует белки — вскоре после того, как пациенты были госпитализированы, они обнаружили, что 10 генов были выражены либо на более высоком, либо на более низком уровне у более больных пациентов. OLAH выделялся: его уровень экспрессии был примерно в 82 раза выше.
Затем команда обнаружила, что у трех пациентов с сезонным гриппом, находящихся на аппаратах ИВЛ в больницах США, уровень мРНК OLAH был намного выше, чем у двух здоровых контрольных лиц. А уровни экспрессии OLAH также были повышены в самой тяжелобольной группе в когорте из 143 пациентов с COVID-19 в детских больницах США. Наконец, анализ крови 23 детей в больнице Мемфиса, штат Теннесси, выявил корреляцию между высоким уровнем OLAH и тяжелым заболеванием от RSV. «Это был такой поразительный сигнал», — говорит Кедзиерска.
Несколько факторов определяют, насколько сильно люди заболевают от респираторных вирусных инфекций, включая другие состояния здоровья, которые у них могут быть, их врожденные иммунные реакции и иммунитет от предыдущих инфекций. Чтобы лучше понять роль OLAH, исследователи создали мышей, чтобы парализовать ген OLAH , и привили им уровни вируса гриппа, достаточно высокие, чтобы убить их.
Вирус убил менее 7% этих животных с нокаутом по сравнению с 50% контрольных мышей с неповрежденными генами OLAH . «Я думаю, что то, что нам удалось здесь определить, является чем-то весьма важным», — говорит иммунолог Брендон Чуа, который был одним из руководителей исследований. «Это своего рода привратник, который запускает процесс воспаления».
Пытаясь объяснить, как OLAH может нанести вред, исследователи обнаружили, что высокие уровни фермента вызывают увеличение липидных капель в крови, что, в свою очередь, приводит к повреждающим уровням цитокинов, вызывающих воспаление. OLAH также помогает вирусам копировать себя.
Почему у некоторых людей наблюдается такой высокий уровень экспрессии OLAH , остается неясным.
Кедзьерска подчеркивает, что, хотя олеиновая кислота содержится в большом количестве во многих продуктах питания, особенно в оливковом масле, маловероятно, что сокращение ее потребления снизит риск возникновения тяжелой респираторной инфекции, поскольку ее количество, потребляемое нами, ничтожно по сравнению с количеством, которое наш организм вырабатывает естественным образом.
Чуа сейчас пытается найти соединения, которые ингибируют OLAH и могут использоваться в качестве терапевтического средства для пациентов с респираторными инфекциями и высоким уровнем олеиновой кислоты. Команда также надеется разработать диагностический тест, который может измерять уровни фермента и, в конечном итоге, предсказывать тяжесть заболевания. «Когда пациентов госпитализируют, действительно сложно узнать, какие пациенты выживут, а какие умрут», — говорит Кедзиерска.
Питер Опеншоу, иммунолог из Имперского колледжа Лондона, специализирующийся на заболеваниях легких, разделяет энтузиазм по поводу исследования, но добавляет слово предостережения. «Это интересная и захватывающая наука, но есть долгий и непредсказуемый путь к клиническому использованию», — говорит он.
