Исследователи впервые показали, что важнейший интерфейс в белке, который стимулирует рост рака, может выступать в качестве мишени для более эффективных методов лечения. Исследование проводилось под руководством Центрального лазерного центра (CLF) Совета по науке и технологиям (STFC). В нем использовались передовые методы лазерной визуализации для выявления структурных деталей мутировавшего белка, которые помогают ему уклоняться от воздействия нацеленных на него лекарств.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Communications и закладывают основу для будущих исследований более эффективных и долговременных методов лечения рака.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — это белок, который находится на поверхности клеток и получает молекулярные сигналы, которые приказывают клетке расти и делиться. При некоторых типах рака мутировавший EGFR стимулирует неконтролируемый рост, приводящий к образованию опухолей.
Различные методы лечения рака блокируют и ингибируют мутантный EGFR, чтобы предотвратить образование опухоли, но их эффективность ограничена, поскольку со временем в раковых клетках обычно развиваются дальнейшие мутации EGFR, устойчивые к лечению.
До сих пор не было понятно, как именно эти устойчивые к лекарствам мутации EGFR стимулируют рост опухолей, что затрудняет нашу способность разрабатывать методы лечения, нацеленные на них.
В этом последнем исследовании ученые из CLF получили изображения со сверхвысоким разрешением устойчивой к лекарствам мутации EGFR, которая, как известно, способствует развитию рака легких. Это было достигнуто с использованием передовой технологии лазерной визуализации, разработанной STFC для этой цели, под названием «Визуализация локализации флуорофора с фотообесцвечиванием» или FLImP.
Анализ FLImP выявил структурные детали размером всего два нанометра и впервые с таким уровнем точности показал, как взаимодействуют молекулы в устойчивой к лекарствам мутации EGFR.
Дополнительный анализ, проведенный Группой биомолекулярного и фармацевтического моделирования Женевского университета (UNIGE), с использованием передового компьютерного моделирования, которое в сочетании с анализом FLImP позволило предоставить атомистические детали мутантных комплексов EGFR.
Благодаря этому команда смогла сравнить структурные детали мутированного и здорового EGFR, чтобы определить интерфейсы между взаимодействующими молекулами в устойчивой к лекарствам мутации, критической для роста опухоли.
Профессор Мариса Мартин-Фернандес, руководитель группы Octopus в CLF, которая руководила исследованием, сказала: «Это открытие является кульминацией многолетних исследований и технологических разработок в CLF и наших партнерских учреждениях, и мы чрезвычайно воодушевлены его потенциалом информировать о ходе дальнейших исследований рака. Если этот интерфейс окажется эффективной терапевтической мишенью, он может обеспечить совершенно новый подход к столь необходимым фармацевтическим разработкам».
Затем команда ввела дополнительные мутации в устойчивый к лекарствам EGFR в культивируемых клетках легких и у мышей, которые мешали недавно обнаруженным интерфейсам.
В этих экспериментах было показано, что одна из дополнительных мутаций EGFR блокирует рост рака, при этом у мышей опухоли не развиваются, что еще раз указывает на то, что способность этой мутации EGFR стимулировать рак действительно зависит от этих интерфейсов.
Доктор Гилберт Фрувирт, руководитель группы визуализационной терапии и рака в Королевском колледже Лондона, подтвердивший результаты на живых животных, сказал: «Это исследование стало возможным благодаря сочетанию множества различных технологий визуализации, от отдельных молекул до целых животных».
Исследователи надеются, что эти интерфейсы могут стать потенциальными мишенями для новых методов лечения рака, которые преодолевают устойчивость, приобретенную мутациями EGFR.
Профессор Франческо Луиджи Джервасио, руководитель группы биомолекулярного и фармацевтического моделирования в UNIGE, сказал: «Этот прорыв стал возможен благодаря сочетанию современного моделирования и экспериментальных методов, которые теперь могут «визуализировать» структуру и динамику важные цели рака, такие как EGFR, в беспрецедентных деталях».
Доктор Яннис Галдадас из UNIGE, проводивший моделирование, сказал: «С помощью моделирования удалось вывести эффективное разрешение микроскопа за пределы воображения. Почти возможно «прикоснуться» к месту мутации и увидеть ее эффект».
Дальнейшие исследования в CLF в настоящее время проверяют метод исследования других мутаций EGFR, которые, как известно, способствуют развитию рака легких. Они также надеются установить, играет ли этот интерфейс роль в развитии других видов рака, включая рак мозга.
