Ранее неизвестный механизм инактивации генов, подавляющих образование опухолей, помогает объяснить, почему риск рака связан с нездоровым питанием или неконтролируемыми метаболическими состояниями, такими как диабет. Исследование опубликовано в журнале Cell.
Исследователи из Сингапура и Великобритании использовали мышиные модели, человеческие ткани и органоиды молочной железы человека, выращенные в лаборатории, чтобы обнаружить, что изменения в метаболизме глюкозы могут способствовать росту рака за счет временного отключения гена, который защищает нас от опухолей, под названием BRCA2.
«Эти результаты повышают осведомленность о влиянии диеты и контроля веса на управление рисками развития рака», — говорит первый автор нового исследования, фармаколог-онколог Ли Рен Конг из Института онкологических наук Сингапура (CSI Singapore). «Мы начали исследование с целью понять, какие факторы повышают риск развития рака в семьях, но в итоге обнаружили более глубокий механизм, связывающий основной путь потребления энергии с развитием рака».
Это открытие также бросает вызов давно устоявшейся теории о генах, защищающих от рака. Парадигма «двух ударов» Кнудсона, впервые предложенная в 1971 году, гласит, что обе копии гена- супрессора опухоли должны быть навсегда инактивированы в наших клетках, прежде чем может начаться рак.
Недавние исследования показали, что мутация в одном из двух клеточных генов BRCA2 связана с различными видами рака. Интересно, что мыши и человеческие клетки с этой мутацией не проявляют обычных признаков генетической нестабильности, наблюдаемых в клетках с мутировавшими обеими копиями гена.
У мышей наличие только одной копии BRCA2, по- видимому, не вызывает серьезных проблем в развитии органов или восстановлении ДНК в большинстве тканей. Но клетки с этой мутацией кажутся более уязвимыми к стрессам, таким как воздействие токсинов окружающей среды, таких как формальдегид или ацетальдегид, которые могут снизить уровень белка BRCA2, что приводит к функциональным проблемам.
«Как такие факторы окружающей среды увеличивают риск рака, пока не совсем ясно, но очень важно понять эту связь, если мы хотим принять профилактические меры, которые помогут нам дольше оставаться здоровыми», — говорит онколог и исследователь рака Ашок Венкитараман из CSI Сингапура.
Команда сначала исследовала людей, унаследовавших одну дефектную копию BRCA2. Они обнаружили, что клетки этих людей были более чувствительны к метилглиоксалю (MGO), который вырабатывается, когда клетки расщепляют глюкозу для получения энергии в процессе гликолиза.
Гликолиз генерирует более 90 процентов MGO в клетках, который пара ферментов обычно поддерживает на минимальном уровне. Если они не смогут справиться с этой задачей, высокие уровни MGO могут привести к образованию вредных соединений, которые повреждают ДНК и белки. При таких заболеваниях, как диабет, когда уровень MGO повышается из-за высокого уровня сахара в крови, эти вредные соединения способствуют осложнениям заболевания.
Исследователи обнаружили, что MGO может временно отключать функции белка BRCA2, подавляющие опухоль, что приводит к мутациям, связанным с развитием рака. Этот эффект можно было наблюдать в нераковых клетках, а также в образцах тканей, полученных от пациентов, в некоторых случаях рака молочной железы человека и на мышиных моделях рака поджелудочной железы.
Поскольку аллель BRCA2 не инактивируется навсегда, функциональные формы белка, который он производит, могут позже вернуться к нормальному уровню. Но клетки, неоднократно подвергавшиеся воздействию MGO, могут продолжать накапливать мутации, вызывающие рак, всякий раз, когда существующее производство белка BRCA2 прекращается.
В целом это говорит о том, что изменения в метаболизме глюкозы могут нарушать функцию BRCA2 через MGO, способствуя развитию и прогрессированию рака.
Эти результаты получены в результате лабораторных испытаний и небольших образцов тканей человека, и исследователи говорят, что необходимо провести дополнительные исследования с использованием более крупных клинических исследований или моделей на животных, чтобы изучить возможные связи между диетическими факторами, диабетом и другими метаболическими нарушениями.
Поскольку MGO может временно лишить белок BRCA2 способности восстанавливать ДНК, имеет смысл, что плохое питание или неконтролируемый диабет могут со временем способствовать более высокому риску развития рака, даже у людей с двумя функциональными копиями гена BRCA2. Эта новая информация может привести к разработке стратегий профилактики или раннего выявления рака.
«Метилглиоксаль можно легко обнаружить с помощью анализа крови на HbA1C, который потенциально можно использовать в качестве маркера», — говорит Венкитараман. «Более того, высокий уровень метилглиоксаля обычно можно контролировать с помощью лекарств и правильного питания, что создает возможности для принятия превентивных мер против возникновения рака».
