Подобно растениям в цветущем лесу, некоторые клетки мозга создают благоприятную среду, улучшая здоровье и устойчивость своих соседей, в то время как другие способствуют стрессу и повреждениям, подобно вредоносным сорнякам в экосистеме.
Исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрывает эти взаимодействия, проявляющиеся на протяжении всей жизни. Оно предполагает, что локальные клеточные взаимодействия могут оказывать глубокое влияние на старение мозга, и предлагает новые идеи о том, как мы можем замедлить или даже обратить вспять этот процесс.
«Для нас было волнительно обнаружить, что некоторые клетки оказывают способствующее старению воздействие на соседние клетки, в то время как другие, по-видимому, оказывают омолаживающее воздействие на своих соседей», — сказала соавтор исследования профессор Энн Брюне из Стэнфордского университета. «Мы были удивлены, обнаружив, что нейральные стволовые клетки, которые мы изучали в течение долгого-долгого времени, оказывают омолаживающее действие на окружающие их клетки. В будущем мы хотим понять роль нейральных стволовых клеток в обеспечении благоприятной среды для устойчивости в мозге».
Для проведения исследования Брюне сотрудничала с Джеймсом Цзоу, а ведущим автором стал Эрик Сан.
Лаборатория Брюне, лидер в области старения мозга и биологии нейронных стволовых клеток, предоставила биологическую экспертизу и экспериментальную базу. Команда Цзоу применила передовые методы ИИ для анализа данных, в то время как Сан, имеющий опыт в физике и количественном анализе, выступил в качестве моста между этими двумя мирами.
Эти результаты открывают новые направления исследований, включая изучение того, как омолаживающие вмешательства, такие как физические упражнения и факторы перепрограммирования, способствуют здоровью мозга, потенциально усиливая естественную устойчивость мозга и механизмы его восстановления. Такие идеи могут предложить новые стратегии борьбы с нейродегенерацией и снижением когнитивных способностей.
Полученные результаты также могут помочь ученым понять, как такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, изменяют способ взаимодействия клеток и способствуют старению мозга.
Исследовательская группа поставила перед собой задачу решить фундаментальный вопрос: как клетки в своей естественной среде влияют друг на друга в процессе старения?
Предыдущие исследования были сосредоточены на отдельных клетках в изоляции, упуская из виду критический контекст их «соседства» — клеток, их окружающих. Сохраняя и анализируя эти пространственные отношения, команда стремилась выяснить, являются ли взаимодействия между различными типами клеток движущей силой или сдерживают старение мозга.
Их исследование выявило поразительное открытие: из 18 различных типов клеток, которые идентифицировали исследователи, два редких типа клеток оказывали мощное, но противоположное воздействие на близлежащие клетки. Т-клетки, иммунные клетки, которые проникают в стареющий мозг, оказывают отчетливо провоспалительное, способствующее старению воздействие на соседние клетки, которое может быть обусловлено интерфероном-γ, сигнальной молекулой, которая запускает воспаление.
С другой стороны, они обнаружили, что нейральные стволовые клетки, хотя и редки, демонстрируют мощный омолаживающий эффект, даже на близлежащие клетки за пределами нейронной линии. Во время развития мозга нейральные стволовые клетки созревают в основные типы клеток в мозге; у взрослых они также могут давать начало новым нейронам и важны для поддержания и восстановления нервной системы.
Помимо общеизвестной способности нервных стволовых клеток генерировать новые здоровые нейроны, новое исследование предполагает, что нервные стволовые клетки могут помогать создавать благоприятную среду для клеток мозга.
По словам Цзоу, эти результаты важны, «потому что они подчеркивают, как клеточные взаимодействия, а не только внутренние свойства отдельных клеток, формируют процесс старения».
В основе этого исследования лежат три ключевых нововведения исследовательской группы: пространственный атлас активности генов в мозге мыши на протяжении всей ее жизни и два передовых вычислительных инструмента, каждый из которых необходим для изучения того, как клетки влияют друг на друга по мере старения.
Для картирования сложных участков мозга исследователи создали пространственный транскриптомный атлас отдельных клеток мозга мыши, в котором собраны данные об экспрессии генов из 2,3 миллионов клеток на 20 этапах жизни, что эквивалентно возрасту человека от 20 до 95 лет.
В отличие от традиционных методов, разделяющих сложные ткани, такие как мозг, на совокупность множества разрозненных клеток, этот экспериментальный подход сохранил пространственные отношения между клетками, что позволило команде изучить, как их пространственная близость влияет на старение.
Атлас заложил основу для первого вычислительного инструмента — пространственных часов старения. Часы — это модели машинного обучения, предназначенные для прогнозирования биологического возраста отдельных клеток на основе экспрессии их генов.
«Впервые мы можем использовать часы старения как инструмент для открытия новой биологии», — говорит Сан, а не просто использовать их для оценки биологического возраста.
Второй инструмент, созданный с использованием графовых нейронных сетей, предоставил мощный способ моделирования этих межклеточных взаимодействий. Создав своего рода мозг in silico, исследователи смогли смоделировать, что происходит при добавлении, удалении или изменении определенных типов клеток. Это позволило им исследовать потенциальные вмешательства, которые было бы почти невозможно протестировать в живом мозге.
«Этот вычислительный инструмент позволяет нам моделировать то, что происходит, когда мы воздействуем на отдельные клетки мозга, что мы не можем проверить экспериментально в больших масштабах», — говорит Цзоу.
Чтобы обеспечить более широкому научному сообществу возможность использовать свои открытия, команда ученых сделала свои инструменты и код общедоступными, предоставив ценный ресурс для изучения клеточных взаимодействий в различных тканях и организмах.
Исследование предлагает важные сведения о факторах старения, а также о омолаживающих факторах, которые могут помочь восстановить устойчивость и жизненную силу стареющего мозга.
«Разные клетки по-разному реагируют на омолаживающие вмешательства», — объясняет Брюне. «Старение мозга — исключительно сложный процесс, поэтому будущие методы лечения должны быть адаптированы не только к тканям, но и к конкретным типам клеток в этих тканях».
Демонстрируя, как пространственный контекст и близость влияют на клеточное старение, исследование основывается на давних теориях о роли иммунных и стареющих клеток в процессе старения. Заглядывая вперед, команда надеется перейти от наблюдения к причинно-следственной связи.
«Если мы не позволим Т-клеткам высвобождать факторы, способствующие старению, или усилим действие нейральных стволовых клеток, как это изменит ткань с течением времени?», — спрашивает Брюне.
Хотя исследование было сосредоточено на мышах, команда также надеется распространить свой подход на ткани человека. «Мы работаем над тем, чтобы сделать эти инструменты широко применимыми к другим тканям и биологическим процессам», — добавляет Сан.
