Используя методы генной инженерии, исследователи из онкологического центра имени Киммеля при Университете Джонса Хопкинса и его Центра Людвига, лаборатории Люстгартена и Института иммунотерапии рака имени Блумберга-Киммеля разработали новый тип клеток для распознавания и борьбы с раком.
Для получения клеток, называемых клетками Co-STAR (Co-stimulatory Synthetic T-cell receptor and Antigen Receptor), исследователи объединили генетические компоненты четырех типов клеток, которые организм обычно использует для защиты от захватчиков, чтобы создать новый мощный тип клеток: рецепторы T-клеток (TCR) из T-клеток, антитела из B-клеток, MyD88 из белых кровяных клеток, называемых моноцитами, и CD40 из дендритных и других клеток. Компоненты TCR и антител служили «устройством обнаружения захватчиков», распознавая раковые клетки как чужеродные, а «сигнализация», срабатывающая с помощью этого гибридного детектора, усиливалась компонентами MyD88 и C40.
В лабораторных исследованиях Co-STARs привели к устойчивому противоопухолевому ответу против человеческих раковых клеток, растущих в пробирках и у мышей. Описание работы было опубликовано в Science Translational Medicine.
Терапия на основе Т-клеток относится к наиболее перспективным подходам к лечению рака на поздних стадиях и является предметом интенсивных исследований, объясняет ведущий автор исследования Брайан Мог из Brigham and Women's Hospital в Бостоне.
Однако TCR и CAR (химерный антигенный рецептор, обычно использующий антитело в качестве детектора), которые направлены на стимуляцию иммунного ответа путем активации Т-клеток, имеют свои ограничения. Сочетание этих двух может преодолеть эти ограничения.
«Нам нужно было создать новый тип клеток, потому что мы пытались нацелиться на определенные антигены, называемые антигенами пептид-HLA (человеческий лейкоцитарный антиген), которые представляют собой пептидные фрагменты из мутантных белков внутри раковой клетки, которые отображаются на поверхности клетки с помощью удерживающих пептид белков, называемых HLA», — объясняет Мог. Их конкретной целью был пептид, содержащий мутацию R175H p53 (175-я аминокислота p53 мутирует с аргинина на гистидин), отображаемую на аллеле HLA-A2 (вариация гена). Это самая распространенная мутация в белке-супрессоре опухолей p53, который, в свою очередь, является наиболее часто мутирующим геном при раке человека.
Однако эти антигены присутствуют в очень малых количествах (всего от одного до 10) на раковой клетке, и классический формат CAR не смог бы отреагировать на такое небольшое количество. «Наша цель состояла в том, чтобы объединить некоторые преимущества формата CAR с преимуществами естественного рецептора Т-клеток на Т-клетках, дополненными дополнительными усилителями сигнала, чтобы они могли более эффективно бороться с раком», — говорит Мог.
Команда прошла несколько этапов инженерии, чтобы разработать окончательный дизайн, тестируя свои рецепторы в модельных линиях раковых клеток в пробирках, а затем в мышиных моделях рака. Окончательные клетки Co-STAR T были способны непрерывно убивать человеческие раковые клетки в пробирках. При тестировании на мышиных моделях рака Co-STAR индуцировали надежную, длительную пролиферацию Т-клеток, которые были способны вызывать глубокие ремиссии и часто излечивать человеческие раковые клетки, растущие у мышей. Напротив, более обычные Т-клетки или CAR T-клетки не были способны искоренить раковые клетки in vitro и вызывали лишь временный контроль опухоли у мышей, при этом раковые клетки появлялись снова через несколько дней.
«Результаты Брайана продемонстрировали, что клетки Co-STAR T объединяют преимущества многих особенностей иммунных клеток, которые обычно борются с инфекцией, таким образом, что это позволяет им эффективно убивать раковые клетки в мышиных моделях», — говорит со-старший исследователь Берт Фогельштейн, доктор медицины , профессор онкологии Клейтона, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и со-директор Центра Людвига. «Co-STAR решают некоторые, но, безусловно, не все, проблемы, с которыми сталкивается терапия на основе Т-клеток, но они, безусловно, заслуживают дальнейшего изучения».
«Я был, честно говоря, невероятно удивлен, что Co-STARs так хорошо сработали на мышах, учитывая, что за четыре года я сгенерировал так много разных типов Т-клеток, которые могли только замедлить рост раковых клеток у мышей», — добавляет Мог. «Наблюдение за этими излечениями было очень волнующим моментом».
