Используя вирусоподобную частицу для доставки, сделанную из ДНК, исследователи из Массачусетского технологического института и Института Рагона при MGH, Массачусетском технологическом институте и Гарварде создали вакцину, которая может вызвать сильный ответ антител против SARS-CoV-2. Статья с новым исследованием была опубликована в журнале Nature Communications.
Вакцина, испытанная на мышах, состоит из каркаса ДНК, несущего множество копий вирусного антигена. Этот тип вакцины, известный как частичная вакцина, имитирует структуру вируса. Большая часть предыдущих работ по вакцинам из твердых частиц основывалась на белковых каркасах, но белки, используемые в этих вакцинах, имеют тенденцию генерировать ненужный иммунный ответ, который может отвлечь иммунную систему от цели.
В ходе исследования на мышах исследователи обнаружили, что каркас ДНК не вызывает иммунный ответ, позволяя иммунной системе сосредоточить свой ответ антител на целевом антигене.
«ДНК, как мы обнаружили в этой работе, не вызывает антител, которые могут отвлечь внимание от интересующего белка», — говорит Марк Бат, профессор биологической инженерии Массачусетского технологического института. «Вы можете себе представить, что ваши В-клетки и иммунная система полностью обучаются этому целевому антигену, и именно этого вы и хотите — чтобы ваша иммунная система была сфокусирована лазером на интересующем антигене».
По словам исследователей, этот подход, который сильно стимулирует В-клетки (клетки, вырабатывающие антитела), может облегчить разработку вакцин против вирусов, на которые трудно воздействовать, включая ВИЧ и грипп, а также SARS-CoV-2. В отличие от Т-клеток, которые стимулируются другими типами вакцин, эти В-клетки могут сохраняться десятилетиями, обеспечивая долгосрочную защиту.
«Мы заинтересованы в том, чтобы выяснить, сможем ли мы научить иммунную систему обеспечивать более высокий уровень иммунитета против патогенов, устойчивых к традиционным вакцинным подходам, таких как грипп, ВИЧ и SARS-CoV-2», — говорит Дэниел Лингвуд из Гарвардского университета. «Идея отделения реакции против целевого антигена от самой платформы является потенциально мощным иммунологическим трюком, который теперь можно использовать, чтобы помочь решениям по иммунологическому таргетированию двигаться в более целенаправленном направлении».
Частичные вакцины обычно состоят из белковых наночастиц, сходных по структуре с вирусом, которые могут нести множество копий вирусного антигена. Такая высокая плотность антигенов может привести к более сильному иммунному ответу, чем традиционные вакцины, поскольку организм воспринимает ее как настоящий вирус.
Частичные вакцины были разработаны для ряда патогенов, включая гепатит В и вирус папилломы человека, а порошковая вакцина против SARS-CoV-2 была одобрена для использования в Южной Корее.
Эти вакцины особенно хороши в активации В-клеток, которые производят антитела, специфичные к вакцинному антигену.
«Частичные вакцины представляют большой интерес для многих специалистов в иммунологии, поскольку они дают надежный гуморальный иммунитет, то есть иммунитет, основанный на антителах, который отличается от иммунитета, основанного на Т-клетках, который мРНК-вакцины, по-видимому, вызывают более сильно», — говорит Бат.
Однако потенциальным недостатком этого типа вакцины является то, что белки, используемые для каркаса, часто стимулируют организм вырабатывать антитела, нацеленные на каркас. По словам Бата, это может отвлечь иммунную систему и помешать ей дать настолько сильный ответ, насколько хотелось бы.
«Чтобы нейтрализовать вирус SARS-CoV-2, вам нужна вакцина, которая генерирует антитела к части рецептор-связывающего домена шипового белка вируса», — говорит он. «Когда вы отображаете это на белковой частице, происходит следующее: ваша иммунная система распознает не только этот белок рецептор-связывающего домена, но и все другие белки, которые не имеют отношения к иммунному ответу, который вы пытаетесь вызвать».
Еще одним потенциальным недостатком является то, что, если один и тот же человек получает более одной вакцины, содержащейся в одном и том же белковом каркасе, например, SARS-CoV-2, а затем грипп, его иммунная система, скорее всего, сразу же отреагирует на белковый каркас, уже будучи примированным. реагировать на это. Это может ослабить иммунный ответ на антиген, содержащийся во второй вакцине.
«Если вы хотите применить эту белковую частицу для иммунизации против другого вируса, такого как грипп, тогда ваша иммунная система может стать зависимой от основного белкового каркаса, на который она уже видела и на который выработала иммунный ответ», — говорит Бат. «Это может гипотетически снизить качество реакции антител на интересующий антиген».
В качестве альтернативы лаборатория Бата разрабатывает каркасы, изготовленные с использованием ДНК-оригами — метода, который обеспечивает точный контроль над структурой синтетической ДНК и позволяет исследователям прикреплять различные молекулы, такие как вирусные антигены, в определенных местах.
В исследовании 2020 года Бат и Даррелл Ирвин, профессор биологической инженерии, материаловедения и инженерии Массачусетского технологического института, показали, что каркас ДНК, несущий 30 копий антигена ВИЧ, может генерировать сильный ответ антител в В-клетках, выращенных в лаборатории. Этот тип структуры оптимален для активации В-клеток, поскольку он близко имитирует структуру нановирусов, которые содержат на своей поверхности множество копий вирусных белков.
«Этот подход основан на фундаментальном принципе распознавания антигена В-клеток, который заключается в том, что если у вас есть упорядоченное отображение антигена, это способствует ответам В-клеток и обеспечивает лучшее количество и качество выработки антител», — говорит Лингвуд.
В новом исследовании ученые заменили антиген, состоящий из рецептор-связывающего белка шиповидного белка из исходного штамма SARS-CoV-2. Когда они ввели вакцину мышам, они обнаружили, что мыши вырабатывали высокие уровни антител к белку-шипу, но не вырабатывали антител к каркасу ДНК.
Напротив, вакцина на основе каркасного белка под названием ферритин, покрытая антигенами SARS-CoV-2, генерировала множество антител против ферритина, а также SARS-CoV-2.
«Сама по себе наночастица ДНК иммуногенно молчалива», — говорит Лингвуд. «Если вы используете платформу на основе белка, вы получаете одинаково высокие титры антител как к платформе, так и к интересующему антигену, и это может затруднить повторное использование этой платформы, поскольку вы разовьете против нее высокоаффинную иммунную память».
Снижение этих нецелевых эффектов может также помочь ученым достичь цели по разработке вакцины, которая будет индуцировать нейтрализующие антитела широкого спектра действия к любому варианту SARS-CoV-2 или даже ко всем сарбековирусам, подроду вируса, который включает SARS-CoV-2, а также вирусы, вызывающие SARS и MERS.
С этой целью исследователи сейчас изучают, может ли каркас ДНК с множеством различных вирусных антигенов индуцировать широко нейтрализующие антитела против SARS-CoV-2 и родственных вирусов.
