Миллионы людей страдают аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз или ревматоидный артрит. Но, по оценкам, четверо из каждых пяти людей, страдающих аутоиммунным заболеванием, являются женщинами. Для некоторых расстройств соотношение еще более искажено; На каждые девять женщин с волчанкой приходится один пациент мужского пола, а на каждые девятнадцать пациенток с синдромом Шегрена приходится один пациент мужского пола. Исследователи, возможно, наконец-то нашли ответ на загадочный вопрос о том, почему аутоиммунные заболевания поражают женщин гораздо чаще: их лишняя Х-хромосома.
Х-хромосомы имеют решающее значение для определения пола. У млекопитающих самки обычно имеют две Х-хромосомы, в то время как самцы этого вида обычно несут одну Х-хромосому и гораздо меньшую Y-хромосому. В Y-хромосоме есть несколько активных генов, но их гораздо меньше, чем в X-хромосомах. Очень важно, чтобы клетки инактивировали одну из этих Х-хромосом, которая находится вместе с остальной частью генома в ядре женских клеток. В противном случае клетки были бы наводнены дополнительными белками из лишней Х-хромосомы. Этот процесс известен как инактивация Х-хромосомы.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые показали, что инактивация Х-хромосомы связана с чрезмерным количеством аутоиммунных заболеваний у женщин. Однако это не единственная причина этих заболеваний, поэтому ими иногда болеют и мужчины.
Xist — это молекула РНК, которая состоит из гена на Х-хромосоме, и Xist отвечает за инактивацию Х-хромосомы. Этот ген становится активным только в присутствии другой Х-хромосомы, поэтому у мужчин он не экспрессируется. При транскрибировании из ДНК молекула Xist РНК не транслируется в белок, как РНК большинства активных генов. Это особый вид длинной некодирующей РНК (lncRNA), которая может связываться с ДНК и блокировать экспрессию других генов. Таким образом, Xist может «заглушить» одну Х-хромосому, в то время как другая X-хромосома генерирует белки, которые она должна производить.
Однако это исследование показало, что когда смеси днкРНК, Х-хромосом и ДНК-связывающих белков объединяются, это может вызвать мощную иммунную реакцию. Предыдущая работа этой группы идентифицировала почти сто белков, которые связываются с Xist или молекулами, связанными с Xist. Некоторые из этих ассоциированных молекул были связаны с аутоиммунными заболеваниями, и исследователи хотели узнать больше об этой связи и о том, может ли она вызывать более высокие показатели аутоиммунных заболеваний у женщин.
Исследователи создали модель самца мыши, который был восприимчив к аутоиммунному заболеванию, и в которой был сгенерирован Xist. Они также создали мышей, которые продуцировали Xist, но не были восприимчивы к аутоиммунным заболеваниям. Затем эти самцы мышей были подвергнуты воздействию химического вещества, которое может вызвать симптомы, похожие на волчанку. У самцов мышей, которые не были восприимчивы к заболеванию, аутоиммунных симптомов не наблюдалось. Однако у восприимчивых самцов мышей развились симптомы, похожие на волчанку.
Ученые предположили, что эти результаты показали, что Xist сам по себе может быть недостаточным для запуска аутоиммунного заболевания, но в сочетании с определенными генетическими предпосылками он может стать реальной проблемой. Это дополнительное требование также может объяснить, почему не все женщины заболевают аутоиммунными заболеваниями, даже несмотря на то, что инактивация Х-хромосомы может быть основным фактором риска.
При аутоиммунном заболевании у пациентов вырабатываются антитела, которые нацелены на их собственную биологию. Исследователи проанализировали образцы крови пациентов с аутоиммунными заболеваниями и обнаружили множество аутоантител, которые были связаны с комплексами Xist. Некоторые из аутоантител были уникальны для определенных аутоиммунных заболеваний, и они могут быть полезны в диагностике.
«Каждая клетка в организме женщины вырабатывает Xist, но в течение нескольких десятилетий мы использовали мужскую клеточную линию в качестве эталона», — отметил старший автор исследования Говард Чанг, доктор медицинских наук, профессор дерматологии и генетики и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «Эта мужская клеточная линия не продуцировала ни Xist, ни комплексов Xist/белок/ДНК, ни другие клетки, используемые с тех пор для теста. Таким образом, все антитела пациентки к Xist-комплексу, огромному источнику женской аутоиммунной восприимчивости, остаются незамеченными».
