Новое исследование, опубликованное в Nature Genetics группой Lymphoid Development Group в MRC Laboratory of Medical Sciences, показывает, что вклад клеток, экспрессирующих материнские или отцовские X-хромосомы, может быть выборочно искажен в разных частях тела. Исследование использует человеческие данные из проекта 1000 Genomes Project в сочетании с мышиными моделями вариации последовательности ДНК, связанной с человеческой X-хромосомой, для продвижения нашего фундаментального понимания развития у биологически женских особей, имеющих две X-хромосомы.
До сих пор считалось, что использование материнских и отцовских X-хромосом одинаково во всем организме. Новая работа показывает, что это не всегда так, и что разные органы могут быть перекошены в сторону использования либо материнских, либо отцовских X-хромосом. Работа также раскрывает процесс, движущий этот перекос: конкуренция между клетками, экспрессирующими либо одну, либо другую X-хромосому. У некоторых людей клетки в таких органах, как сердце, в основном используют X-хромосому от одного родителя, тогда как иммунные клетки почти исключительно используют X-хромосому от другого родителя. Это обеспечивает важный шаг вперед в понимании основных принципов и механизмов развития у людей с XX.
Биологические самки наследуют две X-хромосомы — по одной от каждого родителя — вместе со всем остальным генетическим материалом, который строит и поддерживает тело. Но, несмотря на наличие обеих родительских X-хромосом, только одна X-хромосома активно экспрессируется в любой данной клетке. Поскольку последовательность ДНК каждой X-хромосомы имеет генетические вариации, каждая клетка фактически выбирает для выражения набор уникальных характеристик, полученных либо от одного, либо от другого родителя.
«Мы поняли, что когда клетки выбирают одну из двух своих X-хромосом, а не другую, они также выбирают, какой набор генетических вариантов выразить», — сказал Маттиас Меркеншлагер, возглавляющий исследовательскую группу по развитию лимфоцитов. «В результате отдельные клетки выражают различные генетические варианты. Сейчас мы работаем над тем, чтобы узнать больше о том, как X-сцепленные генетические варианты формируют развитие организма, и может ли избирательное использование X-хромосомы в определенных тканях влиять на вероятность определенных состояний в дальнейшей жизни».
Исследователи сосредоточились на определенном гене на Х-хромосоме, называемом STAG2. Они обнаружили, что клетки с генетическим вариантом STAG2 не смогли развиться в иммунные клетки, называемые лимфоцитами, у женщин, которые несли вариант STAG2 на одной Х-хромосоме и обычную («референтную») версию STAG2 на другой Х-хромосоме.
Напротив, клетки с тем же вариантом STAG2 были полностью способны образовывать лимфоциты у мужчин XY (с одной копией X-хромосомы) или у женщин, у которых обе X-хромосомы несли этот вариант.
Исследователи пришли к выводу, что не сам вариант препятствует формированию лимфоцитов клетками-вариантами, а наличие клеток, экспрессирующих референтную версию STAG2. Это показывает, что клетки конкурируют за «разрешение» формировать определенные типы клеток в организме. Результаты раскрывают новый аспект Х-сцепленного разнообразия, который ранее не оценивался: взаимодействие между клетками может формировать вклад Х-сцепленного разнообразия в определенные типы клеток и ткани.
Даже если клетки, экспрессирующие референтный STAG2, вытесняют конкуренцию за формирование крови, клетки, экспрессирующие вариант, могут преобладать в других частях тела. Для ведущего автора исследования Терезы Буэнавентуры это вызвало личное любопытство: «Работа над этим проектом была особенно захватывающей для меня, поскольку она заставила меня заинтересоваться вкладом каждой из Х-хромосом в мои различные ткани».
Эти результаты раскрывают ранее недооцененный аспект разнообразия, сцепленного с Х-хромосомой, где взаимодействия между эпигенетически разнообразными клонами могут формировать вклад генетического разнообразия, сцепленного с Х-хромосомой, в определенные типы клеток и тканей.
