В 2019 году Стивен Мансур из Орегонского университета здравоохранения и науки, и его исследовательская группа совершили новаторское открытие: они впервые определили полную структуру белка, связанного с различными проблемами со здоровьем — от рака до невралгии и заболеваний головного мозга.
Белок, который они изучали, — это рецептор P2X 7, ионный канал, который находится по всему телу. P2X 7 уникален: после активации он остается открытым в течение длительного времени, позволяя ионам — молекулам с чистым положительным или отрицательным электрическим зарядом — легко входить и выходить из клетки.
Этот длительный ионный обмен может спровоцировать воспаление и в конечном итоге привести к гибели клеток, что может объяснить, почему он связан со многими проблемами со здоровьем, такими как воспаление, образование бляшек в артериях, распространение рака и неврологические проблемы.
В новой статье, опубликованной в Science Advances, Мансур и Адам Окен из лаборатории Мансура, использовали передовые методы визуализации, чтобы изучить структуру рецептора P2X 7 после того, как он связан с пятью известными антагонистами и новым, который они открыли. Антагонисты — это молекулы, которые связываются с рецептором и не дают ему активироваться, эффективно блокируя функцию рецептора.
Их выводы показывают, как эти антагонисты взаимодействуют с рецептором, чтобы блокировать его функцию, и показывают, что существует по крайней мере три типа блокаторов: поверхностные, глубокие и звездные. Блокаторы звездных, примером которых является недавно идентифицированный лиганд под названием метиловый синий, демонстрируют уникальные характеристики, которые могут проложить путь к разработке более эффективных методов лечения состояний, связанных с P2X 7 .
«Существует семь различных подтипов, от P2X 1 до P2X 7 , каждый из которых играет важную роль в различных аспектах клеточной физиологии, начиная от процессов в центральной нервной системе и заканчивая аспектами сердечно-сосудистой и иммунной систем», — сказал Мансур. «Мы действительно заинтересованы в понимании того, как семь подтипов рецепторов P2X отличаются друг от друга на молекулярном уровне. Это важно, потому что, если вы хотите разработать препарат, который блокирует активацию P2X 7 , вы не хотите влиять на функцию других рецепторов».
Лабораторная статья Мансура, ранее опубликованная в Nature Communications, дополняла текущее исследование. Окен, первый автор обеих рукописей, использовал передовые методы визуализации, чтобы изучить структуру рецептора P2X 7 , связанного с сильным активатором под названием BzATP. Они обнаружили, что три конкретные части рецептора играют ключевую роль в его сильном ответе на BzATP, проливая свет на то, как включаются рецепторы P2X.
Теперь, в статье Science Advances , исследователи продвигают свои открытия дальше, выясняя не только, как включить рецептор, но и как его выключить. Цель лаборатории Мансура — разработать молекулы, которые могут точно нацеливаться и контролировать функцию рецептора.
«Когда P2X 7 включен, он подает сигнал о высвобождении небезопасных молекул, которые вызывают воспаление», — сказал Окен. «Наша цель — понять, как отключить активность P2X 7 , разработав лиганды, которые связываются очень прочно, чтобы отключить вредную сигнализацию P2X 7. В конечном итоге это может привести к появлению новых терапевтических средств, которые потенциально могут лечить болезни сердца, рак и другие воспалительные заболевания».
В 2022 году Мансур начал разрабатывать лучшие лекарства, понимая, как работают рецепторы P2X на молекулярном уровне. Это новейшее исследование продолжает его поиски лекарств для блокирования активации этих рецепторов, участвующих в воспалительных заболеваниях.
