Ученые из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего пролили новый свет на развитие рака печени, шестого по частоте диагностируемого рака и четвертой по значимости причины смерти от рака во всем мире. Исследование, опубликованное в Nature, раскрывает сложное взаимодействие между клеточным метаболизмом и повреждением ДНК, которое приводит к прогрессированию жировой болезни печени в рак. Результаты предлагают новые пути вперед для профилактики и лечения рака печени и имеют значительные последствия для нашего понимания происхождения рака и влияния диеты на нашу ДНК.
Частота возникновения наиболее распространенной формы рака печени, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), выросла на 25–30% за последние два десятилетия, причем большая часть роста связана с резким ростом жировой болезни печени, которая в настоящее время поражает 25% взрослых американцев. Около 20% людей с жировой болезнью печени имеют тяжелую форму заболевания, называемую стеатогепатитом, связанным с метаболической дисфункцией (MASH), которая значительно увеличивает риск ГЦК. Однако то, как MASH переходит в рак печени, изучено недостаточно.
«Переход от жировой болезни печени к MASH и раку печени — очень распространенный сценарий, и последствия могут быть смертельными. Когда у вас MASH, вы либо разрушаете свою печень, и тогда вам нужна новая печень, либо вы прогрессируете до часто фатального рака печени, но мы все еще не понимаем, что происходит на субклеточном уровне во время этого процесса», - сказал соавтор исследования профессор Майкл Карин.
Исследователи использовали комбинацию мышиных моделей и образцов человеческих тканей и баз данных, чтобы продемонстрировать, что диеты, вызывающие MASH, которые богаты жиром и сахаром, вызывают повреждение ДНК в клетках печени, что приводит к их старению, состоянию, в котором клетки все еще живы и метаболически активны, но больше не могут делиться. Старение является нормальной реакцией на различные клеточные стрессоры. В идеальном мире старение дает организму время для восстановления повреждений или устранения поврежденных клеток, прежде чем им позволят размножиться более широко и стать раковыми.
Однако, как обнаружили исследователи, в клетках печени, также известных как гепатоциты, это не происходит. В гепатоцитах некоторые поврежденные клетки переживают этот процесс.
По словам Карина, эти клетки «подобны бомбам замедленного действия, которые могут в любой момент снова начать размножаться и в конечном итоге стать раковыми».
«Комплексный геномный анализ ДНК опухоли показывает, что они происходят из клеток печени, поврежденных MASH, что подчеркивает прямую связь между повреждением ДНК, вызванным диетой, и развитием рака», — добавил соавтор исследования Людмил Александров.
Полученные данные свидетельствуют о том, что разработка новых препаратов для предотвращения или устранения повреждений ДНК может стать перспективным терапевтическим подходом к профилактике рака печени, особенно у людей с MASH.
«Есть несколько возможностей, как это можно было бы использовать в будущем лечении, но потребуется больше времени и исследований, чтобы изучить эти идеи», — сказал Карин. «Одна из гипотез заключается в том, что диета с высоким содержанием жиров может привести к дисбалансу в сырье, которое наши клетки используют для построения и восстановления ДНК, и что мы могли бы использовать лекарства или нутри-химикаты для исправления этого дисбаланса. Другая идея заключается в разработке новых антиоксидантов, гораздо более эффективных и специфичных, чем те, которые у нас есть сейчас, и их использование могло бы помочь блокировать или обратить вспять клеточный стресс, который в первую очередь вызывает повреждение ДНК».
Помимо открытия новых путей лечения рака печени, исследование также предлагает новый взгляд на взаимосвязь между старением и раком.
«Мы знаем, что старение увеличивает риск практически всех видов рака и что старение связано с клеточным старением, но это вносит парадокс, поскольку старение должно защищать от рака», — сказал Карин. «Это исследование помогает раскрыть лежащую в основе молекулярную биологию, которая позволяет клеткам повторно входить в клеточный цикл после старения, и мы считаем, что подобные механизмы могут действовать в широком спектре видов рака».
Полученные результаты также помогают напрямую количественно оценить пагубное воздействие неправильного питания на клеточный метаболизм, что, по словам Карин, может быть использовано для разработки сообщений в области общественного здравоохранения, касающихся жировой болезни печени.
«Плохое питание фастфудом может быть столь же опасным, как и курение сигарет в долгосрочной перспективе», — сказал Карин. «Люди должны понимать, что плохие диеты делают гораздо больше, чем просто меняют косметический вид человека. Они могут фундаментально изменить то, как функционируют наши клетки, вплоть до их ДНК».
