Российские ученые совершили важный шаг в понимании механизмов устойчивости раковых клеток к определенным видам терапии. Исследователи из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова выявили конкретную мутацию, которая делает опухолевые клетки резистентными к лечению ингибиторами белка MDM2. Результаты этого исследования были опубликованы в журнале Apoptosis.
Белок MDM2 играет ключевую роль в развитии злокачественных новообразований, блокируя работу другого важного белка - р53. В нормальных условиях р53, известный как "страж генома", вызывает самоуничтожение клеток с поврежденной ДНК, предотвращая тем самым образование опухолей. Однако при повышенном содержании MDM2 этот защитный механизм нарушается, что может привести к бесконтрольному делению раковых клеток.
Ученые провели серию экспериментов с использованием различных линий клеток нейробластомы - опухоли нервной ткани, часто встречающейся у детей. Они обрабатывали клеточные культуры препаратами, подавляющими белок MDM2, до тех пор, пока не остались только устойчивые к этому воздействию клетки. Анализ этих резистентных клеток показал, что их устойчивость обусловлена одной конкретной мутацией в гене, кодирующем белок р53.
Эта мутация приводит к замене одной аминокислоты в молекуле белка р53, что делает его неспособным выполнять свои защитные функции. В результате клетки нейробластомы с такой мутацией начинают делиться быстрее, а опухоль приобретает повышенную способность к метастазированию. Это открытие имеет большое значение, учитывая, что мутации в белке р53 встречаются примерно в 50% случаев развития опухолей.
Исследователи не ограничились только выявлением причины резистентности, но и нашли способ ее преодоления. Они установили, что комбинированное использование препаратов, подавляющих белок MDM2, и так называемых BH3-миметиков - веществ, запускающих программируемую гибель клеток другими молекулярными путями - может значительно снизить жизнеспособность раковых клеток.
Это открытие может иметь важные практические последствия для лечения онкологических заболеваний. Как отметила доктор биологических наук Гелина Копеина, руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ РАН, мутации в белке р53 могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании ингибиторов MDM2 в клинической практике необходимо учитывать возможность появления таких мутаций и их влияние на эффективность терапии.
