Вирусные инфекции, переносимые комарами, которые когда-то были ограничены тропическими регионами, распространяются. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, вирус денге ежегодно заражает до 400 миллионов человек во всем мире, и доступных методов лечения этой болезни не существует.
Теперь исследования, проведенные в Институте медицинских исследований Стоуэрса, выявили удивительные стратегии размножения лихорадки денге и сотен других вирусов в организме хозяина, которые могут помочь в разработке новых противовирусных методов лечения и вакцин.
Исследование, проведенное под руководством научного сотрудника Stowers, доктора философии Лучианы Кастеллано в лаборатории младшего исследователя Ариэля Баццини, в настоящее время доступно на сервере препринтов bioRxiv и будет опубликовано в журнале Molecular Systems Biology. Исследование показывает, что геном вируса денге использует менее эффективные кодоны, или «словарь», для создания собственных белков, используя механизмы репликации и распространения хозяина.
Кодон — это последовательность из трех нуклеотидов или «слов» в генетическом коде, которые помогают создавать белки. Исследователи обнаружили, что сотни других вирусов также используют «слова» в своем генетическом коде, которые менее эффективны в их хозяевах-комарах и людях.
«Теперь, когда мы знаем, что используют вирусы денге и другие вирусы, чтобы заражать наши клетки, у нас есть подсказки о том, как мы можем помочь предотвратить эти смертельные заболевания», — сказал Баццини.
«Во время инфекции клетки-хозяева и вирусные захватчики находятся в состоянии войны», — добавляет Кастеллано. «Как и при создании оружия, и вирусам, и клеткам необходимо создавать белки для борьбы и защиты».
Вирусу денге нужны белки, закодированные в его одноцепочечном РНК-геноме, чтобы размножаться, но вирус не может производить их самостоятельно. Вирус должен использовать механизм производства белков клетки-хозяина, поэтому исследователи предположили, что вирус денге будет использовать кодоны или «словарный запас», похожие на те, что есть у комаров и людей.
«Генетический код универсален для всех живых организмов и содержит 64 кодона, трехнуклеотидных «слов» РНК, которые определяют аминокислоты , из которых состоят белки», — сказал Баццини.
Природа генетического кода позволяет нескольким кодонам определять одну и ту же аминокислоту. Функционируя как синонимы в языке, кодоны, которые определяют одну и ту же аминокислоту, называются синонимичными кодонами.
Но так же, как каждый синоним является отдельным словом, каждый синонимический кодон имеет индивидуальные свойства, которые могут влиять на эффективность клетки в производстве белков, а также на стабильность РНК. Кроме того, конкретный синонимический кодон может быть эффективным и оптимальным для одного вида, но неэффективным и неоптимальным для другого.
Эта концепция называется оптимальностью кодонов. Лаборатория Баццини изучает код оптимальности кодонов у людей и других позвоночных, и в этом исследовании ученые впервые определили, что геном комара также следует своему собственному коду оптимальности.
Исследователи обнаружили, что вирус денге имеет тенденцию использовать синонимичные кодоны, которые считаются менее оптимальными для их хозяев — комаров и людей, вопреки их первоначальному прогнозу.
«Мы были удивлены, обнаружив, что вирус денге преимущественно использует менее эффективные кодоны хозяина, возможно, в качестве стратегии уклонения от противовирусного ответа хозяина», — говорит Кастеллано.
«Вирусы накапливают мутации во время заражения своих хозяев. Мы были удивлены, обнаружив, что мутации в геноме вируса денге в сторону этих менее эффективных кодонов повышают приспособленность вируса денге как в клетках комаров, так и в клетках человека», — сказал Райан Макнамара, аналитик по биоинформатике в лаборатории Баццини, чей вклад сыграл ключевую роль в этой работе.
Команда проанализировала сотни других вирусов, заражающих человека, и обнаружила, что многие из них, включая ВИЧ и SARS-CoV-2, предпочитают использовать менее эффективные кодоны по сравнению с людьми, что позволяет предположить, что они развили «неэффективный» геном в качестве стратегии использования ресурсов клетки-хозяина таким образом, чтобы это приносило пользу вирусу. Сохраняющееся предпочтение среди вирусов имеет значение для понимания не только того, как развиваются вирусы, но и того, как со временем меняются отношения хозяин-патоген.
«По сути, эта работа изменила наши представления о взаимоотношениях вируса и клетки-хозяина», — сказал Баццини.
«В будущем мы надеемся лучше понять механизм, с помощью которого вирусы извлекают выгоду из использования этих неэффективных кодонов, и какими молекулами вирусы могут манипулировать, чтобы получить контроль», — говорит Кастеллано.
Центры по контролю и профилактике заболеваний сообщили, что количество случаев заболевания лихорадкой денге в Америке удвоилось с прошлого года, и предупреждают о повышенном риске заражения в США.
«Поскольку комары распространяются на все более обширные регионы мира, нам необходимо серьезно задуматься о том, как бороться с лихорадкой денге и другими вирусными инфекциями , переносимыми комарами», — сказал Баццини.
