Исследование, проведенное Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе, предоставило беспрецедентный взгляд на то, как регуляция генов развивается во время развития человеческого мозга, показав, что трехмерная структура хроматина — ДНК и белков — играет решающую роль. Эта работа предлагает новые идеи о том, как раннее развитие мозга формирует психическое здоровье на протяжении всей жизни.
Исследование, опубликованное в Nature, проводилось под руководством Чунъюаня Ло из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Мерседес Паредес из Калифорнийского университета в Сан-Франциско в сотрудничестве с исследователями из Института Солка, Калифорнийского университета в Сан-Диего и Сеульского национального университета. Оно создало первую карту модификации ДНК в гиппокампе и префронтальной коре — двух областях мозга, имеющих решающее значение для обучения, памяти и эмоциональной регуляции. Эти области также часто участвуют в таких расстройствах, как аутизм и шизофрения.
Исследователи надеются, что ресурс данных, который они сделали общедоступным через онлайн-платформу, станет ценным инструментом, который ученые смогут использовать для связи генетических вариантов, связанных с этими состояниями, с генами, клетками и периодами развития, которые наиболее чувствительны к их воздействию.
«Нейропсихиатрические расстройства, даже возникающие во взрослом возрасте, часто возникают из-за генетических факторов, нарушающих раннее развитие мозга», — сказал Луо, член Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Эли и Эдит Брод в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Наша карта предлагает исходные данные для сравнения с генетическими исследованиями пораженного болезнью мозга и позволяет точно определить, когда и где происходят молекулярные изменения».
Для создания карты исследовательская группа использовала передовой подход к секвенированию, разработанный и масштабированный Луо при поддержке Центра исследований стволовых клеток Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который называется «метил-секвенирование с захватом конформации хроматина и одного ядра» или snm3C-seq.
Этот метод позволяет исследователям одновременно анализировать два эпигенетических механизма, которые контролируют экспрессию генов на уровне отдельной клетки: химические изменения в ДНК, известные как метилирование, и конформацию хроматина — трехмерную структуру того, как хромосомы плотно сворачиваются, чтобы поместиться в ядра.
Выяснение того, как эти два регуляторных элемента воздействуют на гены, влияющие на развитие, является важным шагом на пути к пониманию того, как ошибки в этом процессе приводят к нейропсихиатрическим заболеваниям.
«Подавляющее большинство болезнетворных вариантов, которые мы выявили, расположены между генами на хромосоме, поэтому сложно узнать, какие гены они регулируют», — сказал Луо. «Изучая, как ДНК сворачивается внутри отдельных клеток, мы можем увидеть, где генетические варианты соединяются с определенными генами, что может помочь нам точно определить типы клеток и периоды развития, наиболее уязвимые для этих состояний».
Например, расстройство аутистического спектра обычно диагностируется у детей в возрасте от 2 лет и старше. Однако, если исследователи смогут лучше понять генетический риск аутизма и то, как он влияет на развитие, они потенциально смогут разработать стратегии вмешательства, которые помогут облегчить симптомы аутизма, такие как проблемы с общением, пока мозг развивается.
Исследовательская группа проанализировала более 53 000 клеток мозга доноров, охватывающих период от середины беременности до зрелого возраста, и выявила значительные изменения в регуляции генов во время критических окон развития. Охватывая такой широкий спектр фаз развития, исследователи смогли собрать удивительно полную картину массивной генетической перестройки, которая происходит в критические моменты развития человеческого мозга.
Один из самых динамичных периодов наступает примерно в середине беременности. В это время нейральные стволовые клетки, называемые радиальной глией, которые произвели миллиарды нейронов в течение первого и второго триместров, прекращают производить нейроны и начинают генерировать глиальные клетки, которые поддерживают и защищают нейроны. В то же время новообразованные нейроны созревают, приобретая характеристики, необходимые им для выполнения определенных функций, и формируя синаптические связи, которые позволяют им общаться.
По словам исследователей, эта стадия развития была упущена из виду в предыдущих исследованиях из-за ограниченного количества мозговой ткани этого периода.
«Наше исследование рассматривает сложную взаимосвязь между организацией ДНК и экспрессией генов в развивающемся человеческом мозге в возрасте, который обычно не исследуется: третий триместр и младенчество», — сказала Паредес. «Связи, которые мы выявили в разных типах клеток в ходе этой работы, могут помочь решить текущие проблемы в выявлении значимых генетических факторов риска для нейроразвития и нейропсихиатрических состояний».
Результаты также имеют значение для улучшения моделей на основе стволовых клеток, таких как мозговые органоиды, которые используются для изучения развития мозга и заболеваний. Новая карта предлагает ученым ориентир для обеспечения того, чтобы эти модели точно воспроизводили развитие человеческого мозга.
«Вырастить здоровый человеческий мозг — это колоссальный подвиг», — говорит соавтор профессор Джозеф Экер. «Наше исследование создает важную базу данных, которая фиксирует ключевые эпигенетические изменения, происходящие во время развития мозга, в свою очередь приближая нас к пониманию того, где и когда в этом развитии возникают сбои, которые могут привести к нарушениям нейроразвития, таким как аутизм».
