Исследование, проведенное учеными из Стэнфордского медицинского центра, показало, что инверсии, которые вызывают физическое переворачивание сегмента ДНК и изменяют генетическую идентичность организма, могут происходить в пределах одного гена, бросая вызов центральной догме биологии — что один ген может кодировать только один белок.
«Бактерии даже круче, чем я изначально думала, а я микробиолог, поэтому я уже думала, что они довольно крутые», — сказала Рэйчел Чанин. Микробиологи десятилетиями знали, что бактерии могут переворачивать небольшие участки своей ДНК, чтобы активировать или дезактивировать гены, сказала Чанин. Однако, насколько известно команде, эти кувыркающиеся части никогда не были обнаружены в пределах одного гена.
Точно так же, как изменение порядка букв всего в одном слове может полностью изменить смысл предложения, инверсия внутри гена по сути перекодирует генетику бактерии, используя тот же материал. Это может привести к активации гена, остановке активности гена или последовательности, которая кодирует создание другого белка при инвертировании.
«Я помню, как увидела данные и подумала: «Ни в коем случае, это не может быть правдой, потому что это слишком безумно, чтобы быть правдой», — говорит профессор Ами Бхатт. «Затем мы провели следующие несколько лет, пытаясь убедить себя, что совершили ошибку. Но, насколько мы можем судить, это не так».
Исследование, подробно описывающее выводы ученых, было опубликовано в журнале Nature. Чанин и Патрик Уэст совместно руководили исследованием. Бхатт является старшим автором.
В 1920-х годах ученые столкнулись с первым намеком на инверсии, когда искали лечение сальмонеллы. Они пытались собирать антитела у животных, инфицированных бактериями, в надежде, что иммунные молекулы можно будет передать другим животным и предотвратить инфекцию. Но это так и не сработало — даже штаммы бактерий, которые, как они знали, были генетически идентичны, смогли дать отпор. Теперь ученые знают, что уклонение было обусловлено инверсией, перекодирующей бактерию таким образом, что она могла избежать иммунитета животных.
Микробиологи с тех пор обнаружили инверсии, происходящие в небольших сегментах ДНК различных видов прокариот. Но Бхатт с командой задались вопросом, могут ли они также происходить в пределах одного гена. Уэст создал алгоритм, названный PhaVa, который идентифицировал возможные инверсии в бактериальных геномах.
Программное обеспечение по сути загружает тысячи сегментов геномной последовательности из различных прокариот и сканирует области, которые выглядят «переворачиваемыми» — сегменты с так называемыми инвертированными повторами, которые имеют избыточное палиндромное качество (например, ATTCC и CCTTA) — по другую сторону потенциальной инверсии. Алгоритм создает каталог того, как эти последовательности будут выглядеть, если их перевернуть, и он делает сравнения между выдуманными геномами и истинной последовательностью. Затем он подсчитывает области, где как перевернутые, так и неперевернутые последовательности присутствуют в геноме организма, причем каждое совпадение указывает на вероятную инверсию.
Программное обеспечение выявило тысячи инверсий, которые существуют в бактериальных и других прокариотических видах, впервые обнаружив, что инверсии происходят внутри генов. Это породило идею о том, что инверсии не только происходят в отдельных генах, но и могут быть относительно распространены.
«Это было для нас настоящим сюрпризом», говорит Бхатт. «Насколько нам известно, такого раньше не наблюдалось».
Остается один большой вопрос: что вызывает инверсию? Команда подозревает, что существуют определенные ферменты, которые опосредуют переворот, а также определенные внешние сигналы, которые вызывают изменение.
«Это сейчас самое главное», — объясняет Бхатт. «Один из наших следующих шагов — попытаться расшифровать молекулярную грамматику, чтобы мы могли создать базу данных ферментов и базу данных инвертированных повторов, которые они переворачивают».
Хотя еще многое предстоит понять об инверсиях, Бхатт видит потенциал для многочисленных приложений.
Бхатт утверждает, что ученые в конечном итоге смогут использовать инверсии для создания переключаемой бактериальной системы для контроля экспрессии генов, что может быть необходимо для исследований в области синтетической биологии. Или, возможно, существуют связи между определенными заболеваниями и состоянием бактериальных инверсий, и в этом случае может быть способ переключать состояние бактерий и регулировать болезнь.
«Этот тип адаптации просто прятался перед нами, ожидая правильного инструмента, правильной технологии и биологического вопроса, который будет задан», — сказала Чанин. «И это заставляет меня задуматься, сколько еще бактериальных секретов просто ждут, чтобы мы их раскрыли?»
