Ген риска аденилатциклаза 2 связан с биполярным расстройством, что неоднократно подтверждалось в исследованиях ассоциаций по всему геному. Однако до сих пор не было никаких доказательств причинно-следственной связи.
Исследователи из Института психиатрии Макса Планка (MPI) теперь предоставили следующее: впервые они экспериментально продемонстрировали, что мыши с рискованным вариантом гена демонстрируют изменения в поведении, напоминающие маниакальные симптомы у пациентов с биполярным расстройством. Пациенты, или по крайней мере некоторые из них, также, вероятно, являются носителями этой мутации. В долгосрочной перспективе это может стать отправной точкой для новых, более эффективных и более индивидуализированных методов лечения.
Результаты опубликованы в журнале Molecular Psychiatry.
Вероятность развития биполярного расстройства в течение жизни человека составляет около 1%. Это означает, что в Германии им страдают около 2,5 миллионов человек. Аффективное расстройство обычно изнуряющее и трудно поддается лечению. Вероятно, существуют различные гены, которые делают людей более восприимчивыми к биполярному расстройству.
Ученые MPI во главе с руководителем исследовательской группы Яном Дойссингом хотели узнать, какую функцию в этом контексте выполняет ген риска аденилатциклаза 2. Они использовали клеточные культуры и мышиные модели, чтобы понять основные молекулярные процессы.
В экспериментах на клеточных культурах им впервые удалось показать, что рискованный вариант аденилатциклазы 2 приводит к снижению способности вырабатывать сигнальную молекулу цАМФ, которая важна для передачи информации внутри клетки. Исходя из этого, они искусственно вызвали соответствующую мутацию аденилатциклазы 2 у мышей.
В результате грызуны продемонстрировали поведение, похожее на манию, в виде повышенной активности, более сильного исследовательского поведения и более активного подхода к новой среде. В то же время их когнитивные способности были нарушены; побочный эффект биполярного расстройства, который также наблюдается у пациентов.
Дальнейшие доказательства связи с психическим заболеванием были обнаружены в гиперреактивности грызунов на амфетамин. Как и у людей, введение амфетамина приводило к повышенной гиперактивности у животных. Кроме того, высвобождение дофамина в мозге мышей было увеличено — еще один эффект, который эксперты наблюдали аналогично у людей, страдающих биполярным расстройством.
Одна из теорий, объясняющих манию у людей, основана на повышенном выбросе дофамина. Эксперты также предполагают, что нарушается баланс между активацией и торможением нейронных сетей.
В мышиной модели ученые MPI также наблюдали усиление активирующих сетей. Одним из наиболее эффективных препаратов для лечения биполярных расстройств является литий, который также показал свою эффективность в снижении симптомов, похожих на манию, в мышиной модели.
Гены играют важную роль в развитии биполярных расстройств, но также задействованы факторы окружающей среды, такие как стресс. Это было подтверждено в мышиной модели: грызуны с вариантом гена, связанным с заболеванием, по-разному реагировали на стресс, раньше переходя из маниакальной в депрессивную фазу. Это позволяет исследователям делать выводы относительно соответствующих сигнальных путей, которые затронуты.
Результаты исследования значимости аденилатциклазы 2 могут стать отправными точками для новых, более эффективных и более индивидуализированных терапевтических подходов. «Мутация оказывает прямое влияние на активность белка. Здесь задействована так называемая вторичная сигнальная молекула цАМФ, которая запускает различные сигнальные пути».
«Он обнаружен во многих сигнальных путях в организме человека и поэтому, вероятно, представляет собой благоприятную отправную точку для будущих методов лечения», — говорит Дойссинг.
Ученый MPI и его команда выбрали ген риска аденилатциклазу 2 для своих анализов, поскольку связанный с заболеванием вариант гена напрямую изменяет активность белка. Большинство других вариантов генов, идентифицированных для биполярных расстройств, не оказывают прямого влияния на активность белка, поскольку они не расположены в областях генома, которые напрямую кодируют белки.
Это делает их менее подходящими для анализа молекулярных процессов в мышиной модели, поскольку различия между людьми и животными здесь гораздо больше. Однако свойства самих белков практически идентичны у людей и мышей.
