Иммунная система является основной целью лечения рака. Ингибиторы иммунных контрольных точек и терапия CAR- T-клетками могут значительно улучшить результаты лечения многих видов рака. Но для примерно 70% пациентов эти методы лечения не работают.
Исследователи из онкологического центра имени Рогеля при Мичиганском университете обнаружили основную причину, по которой некоторые виды рака не реагируют на иммунотерапию : переносчик метаболитов в микросреде опухоли, который блокирует ключевой тип гибели опухолевых клеток, неотъемлемый от иммунного ответа.
«Опухолевые клетки адаптируют свои метаболические механизмы, чтобы уклоняться от иммунологической терапии. Понимание того, как работают эти механизмы иммунной резистентности, может предоставить новые цели для совершенствования иммунологической терапии, чтобы она приносила пользу большему количеству пациентов. Наше открытие — один шаг в этом направлении», - сказал старший автор исследования Вэйпин Цзоу из онкологического центра Рогеля.
Исследователи идентифицировали SLC13A3 как переносчик метаболита итаконата в опухолевых клетках, который делает клетку устойчивой к ферроптозу, форме регулируемой клеточной смерти. Цзоу и его коллеги были первыми, кто сообщил, что иммунорегулируемый ферроптоз происходит в опухолевых клетках и играет ключевую роль в иммунотерапии рака, в двух предыдущих работах.
В новом исследовании, опубликованном в Cancer Cell, ученые обнаружили, что высокий уровень SLC13A3 в образцах опухолей пациентов был связан с плохим ответом на иммунотерапию и плохой общей выживаемостью пациентов. Они проверили это на образцах опухолей пациентов с несколькими типами рака из нескольких учреждений.
Затем исследователи подтвердили результаты на моделях мышей с опухолью, в которых опухоль SLC13A3 была отключена. Удаление SLC13A3 привело к снижению развития и прогрессирования опухоли, в то время как восстановление SLC13A3 вызвало прогрессирование опухоли. Они также отметили увеличение иммунных клеток у мышей, у которых опухоль SLC13A3 была удалена, по сравнению с мышами, экспрессирующими SLC13A3.
Пойдя на шаг дальше, исследователи раскрыли механизм, который этим управляет: опухолевые клетки используют SLC13A3 для поглощения метаболита, называемого итаконатом. Затем итаконат стимулирует механизм устойчивости к ферроптозу и делает опухолевые клетки устойчивыми к ферроптозной гибели клеток, тем самым становясь невосприимчивыми к иммунотерапии.
Итаконат вырабатывается макрофагами в микросреде опухоли, что означает наличие пагубного перекрестного взаимодействия между макрофагами и опухолевыми клетками через SLC13A3.
В сотрудничестве с Шаоменгом Ваном и его командой исследователи создали структурную модель SLC13A3 для скрининга и идентификации потенциального ингибитора SLC13A3i, который может предотвратить поглощение итаконата опухолевыми клетками и обратить вспять устойчивость к ферроптозу. Они протестировали этот ингибитор на мышах в качестве монотерапии и в сочетании с ингибитором иммунной контрольной точки. Один только ингибитор SLC13A3 обратил вспять устойчивость к ферроптозу и вылечил рак у мышей. В сочетании эти два ингибитора заблокировали прогрессирование опухоли и усилили эффективность иммунного лечения у мышей.
«Наши исследования показывают, что SLC13A3 играет ключевую роль в формировании судьбы опухолевых клеток и эффективности иммунологической терапии рака. SLC13A3 является перспективной целью для разработки клинически применимых ингибиторов SLC13A3, которые могли бы сделать иммунологическую терапию более эффективной для большего количества пациентов», — сказал Цзоу.
